허망한 결핵 DNA 이야기

DNA 기술이 결핵 치료에 저항하는 데 어떻게 도움이 되는가

by Aleix Canalda Baltrons, 멜버른 대학교

결핵tuberculosis을 유발하는 박테리아인 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) DNA가 고대 이집트 그랜빌 미라Granville mummy에서 발견되었다. 출처: 왕립학회Royal Society

 
결핵tuberculosis(TB)은 우리가 알고 있는 가장 오래되고 치명적인 전염병 중 하나다.

결핵은 주로 폐에 영향을 미치지만 척추, 뇌, 신장과 같은 신체 다른 부위에도 영향을 미칠 수 있다.

실제로 이집트 미라에서는 치료되지 않은 결핵 감염에서 흔히 나타나는 골격 기형skeletal deformities이 발견되었으며, 이는 이집트 미술에서도 찾아볼 수 있다.

결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 발생하는 결핵은 21세기에도 여전히 매년 백만 명 이상 목숨을 앗아간다.

하지만 결핵이 어떻게 그토록 치명적인지에 대한 우리의 이해는 여전히 미흡하다.

항생제는 1940년대에 결핵 치료를 위해 처음 개발되었지만, 이 박테리아는 곧 약물 내성을 갖기 시작했다. 일부 균주는 다중 약물 내성을 나타내 치료가 더욱 어려워졌다.

우리는 수십 년 동안 이 박테리아 DNA를 연구하여 약물 내성이 어떻게 진화하는지 이해하려고 노력했지만, 우리가 활용한 도구들은 이 이야기의 중요한 부분을 찾아내지 못했다.

Nature Communications에 게재된 최신 연구에서 우리는 새로운 기술을 사용하여 이전에 알려지지 않은 결핵균의 유전적 변이를 식별하고, 더욱 완전한 유전체 지도를 작성하고 잠재적인 치료 표적을 찾았다.

결핵 감시

기존의 단문 판독short-read DNA 시퀀싱은 전 세계 병원체 감시의 핵심이다. 이 분석은 약물 내성의 진화를 촉진하고 발병을 추적하는 데 도움이 되는 작은 유전적 돌연변이를 식별한다.

그러나 단문 판독 DNA 시퀀싱short reads of DNA sequences은 반복적인 서열, 이동성 요소, 그리고 대규모 재배열로 가득한 결핵 유전체의 가장 복잡한 영역을 정확하게 표현하는 데 어려움을 겪는다.

최근까지 이러한 구조적 변이라고도 하는 이러한 큰 DNA 변화는 대부분 눈에 띄지 않았다.

우리의 새로운 연구는 최첨단 장문 판독 DNA 시퀀싱long-read DNA sequencing과 유전체 그래프 분석을 함께 사용하여 이전에는 실수로 놓친 유전적 변이를 찾아냈다.

기존의 단일 참조 유전체single reference genome 대신, 이러한 새로운 기법을 통해 결핵균 균주 내의 전체 유전적 다양성을 처음으로 표현하고 비교할 수 있게 되었다.

이러한 유전자 서열 모음은 결핵균 팬게놈pangenome을 형성하는데, 이는 한 종의 유전적 변이를 단 하나의 예만으로 설명하는 것이 아니라, 그 전체를 표현하는 방식이다.

이는 결핵균의 한 균주가 사람에게 경미한 질병만 유발하는 반면, 항생제 내성 돌연변이나 병독성 차이를 보이는 다른 균주는 더 심각한 질병을 유발하거나 치료가 더 어려울 수 있기 때문에 중요하다.

이러한 더욱 유연하고 확장 가능한 프레임워크를 사용하여 단문 판독(short-read) 방법으로는 지속적으로 놓치는 박테리아 유전체의 일부 영역을 매핑하고 비교할 수 있었다.

그러면서 이전에는 볼 수 없던 것들을 보게 되었다.

DNA 재배열과 항생제 내성

장기 판독 데이터는 유전체 전반에 걸쳐 큰 구조적 변화, 즉 결실deletions, 중복duplications, 삽입insertions, 역위inversions 등을 밝혀냈으며, 이는 박테리아의 생물학적 구조를 재형성할 수 있다.

이러한 유전자 재배열의 대부분은 IS6110이라는 작은 DNA 조각에 의해 발생하는데, 이 조각은 유전체 내에서 이동하며 주변 DNA에 극적인 변화를 일으킬 수 있다.

이러한 유전적 변이를 매핑함으로써 우리는 그 기원, 발생 빈도, 그리고 다양한 결핵균 균주에 미치는 영향을 추적할 수 있었다.

가장 중요한 것은 이러한 구조적 변이가 박테리아의 적응, 확산 및 항생제 내성 능력에 어떤 영향을 미치는가다.

컴퓨터 분석을 통해 특정 유전자 재배열이 특정 약물 내성 프로파일과 관련이 있음을 발견했다.

일부 구조적 변이는 유전자의 사본 수에 영향을 미친다. 예를 들어, 유전자를 완전히 삭제하면 일부 균주는 약물을 대사할 수 없어 약물에 의한 사멸을 완전히 피할 수 있다.

다른 유전자들은 유전자의 활성 시기, 위치, 그리고 활성 정도를 조절하는 유전체 부분인 조절 요소를 교란한다.

이러한 유전체 변화는 결핵균에게 약물 치료에서 살아남을 수 있는 대안적인 방법을 제공하는데, 이는 작은 DNA 돌연변이만을 관찰해서는 감지할 수 없다.

이는 일부 결핵균 분리주가 알려진 작은 돌연변이만을 근거로 했을 때 예상과 다르게 행동하는 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

또한 구조적 변이가 약물 내성의 장기적인 진화를 형성하는 데 이전에 우리가 알고 있던 것보다 더 적극적인 역할을 한다는 것을 시사한다.

우리 연구 결과에서 가장 놀라운 측면 중 하나는 이전에는 무시한 DNA 영역에 얼마나 중요한 생물학이 숨어 있었는지다.

연구가 단일 뉴클레오티드 변화(DNA의 한 지점에만 영향을 미치는 변화)에만 집중할 경우, 유전체 나머지 부분은 침묵하는 것처럼 보일 수 있다.

하지만 롱리드 시퀀싱을 통해 이러한 까다로운 영역이 밝혀지자, 우리는 그 영역들이 진화적 활동을 통해 항상 살아 있었음을 발견했다.

'보이지 않는' DNA 변화 이해

결핵은 여전히 지속적인 위협이며, 약제 내성 균주는 치료가 가장 어렵고 비용이 많이 드는 감염 중 하나다.

내성과 관련된 구조적 변이를 밝혀냄으로써, 본 연구는 예측 모델을 개선하고 진단 도구를 개선하는 데 새로운 단서를 제공한다.

임상 샘플에서 이러한 더 큰 유전체 변화를 식별할 수 있다면, 어떤 균주가 치료에 실패하거나 약제 내성 균주를 확산시킬 가능성이 높은지 더 정확하게 예측할 수 있을 것이다.

이는 환자에게 특정 감염 치료에 도움이 되는 적절한 약물 조합을 제공하는 데 중요하다.

이 연구는 또한 감시 활동에 중요한 의미를 갖는다.

전 세계의 공중 보건 프로그램은 유전체 데이터를 활용하여 결핵 전파 및 내성 추세를 모니터링한다.

장기 판독 시퀀싱 및 팬게놈 분석 방법을 이러한 프로그램에 통합하면 박테리아가 실시간으로 어떻게 진화하는지 훨씬 더 명확하고 정확하게 파악할 수 있다.

롱리드 기술이 저렴해지고 확장성이 높아짐에 따라 이러한 기술의 실현 가능성은 점점 더 커지고 있다.

본 연구는 컴퓨터 기반이며 실험실 기반이지만, 그 결과는 궁극적으로 임상에 적용될 것이다.

더욱 정확한 유전체 해석은 치료 결정을 강화하고, 새로운 진단법 개발을 이끌며, 의료 시스템이 새롭게 등장하는 내성 균주에 앞서 나가는 데 도움이 될 수 있다.

진단이 늦어질 경우 심각한 영향을 미칠 수 있는 질병에서, 유전체 분석의 정확도 향상은 더 나은 결과로 이어질 수 있다.

질병 치료 및 추적을 위한 더 나은 도구

이 프로젝트는 결핵 연구 방식의 변화를 보여준다.

유전체를 고정된 기준으로 취급하는 대신, 선택적 압력 하에서 변화하고, 재배열되고, 적응하는 하나의 풍경으로 다루기 시작했다.

롱리드 시퀀싱과 팬게놈학pangenomics을 통해 이러한 풍경을 온전히 볼 수 있다.

아직 밝혀내야 할 것이 많다.

이 분야 다음 단계는 이러한 구조적 변이를 내성 예측 모델에 통합하고, 더욱 다양한 분리주를 사용하여 팬게놈 그래프를 확장하며, 협력 연구자들과 협력하여 이러한 유전체적 변화가 전염과 생존에 미치는 영향을 탐구하는 것이다.

목표는 구조적 변이 분석을 전문 연구 도구가 아닌, 결핵 유전체학의 일상적인 부분으로 만드는 것이다.

이러한 연구 결과는 이전에는 보이지 않은 결핵의 유전적 변화를 밝혀내, 이 질병의 약제 내성 형태, 그리고 바라건대 다른 형태의 결핵을 검출하고 치료하는 더 나은 도구의 가능성을 열었다.

이러한 가시성은 우리가 볼 수 있는 것만을 상대로 싸울 수 있기 때문에 매우 중요하다.

More information: Aleix Canalda-Baltrons et al, Genome graphs reveal the importance of structural variation in Mycobacterium tuberculosis evolution and drug resistance, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65779-9 

Journal information: Nature Communications 
Provided by University of Melbourne 
 
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이리도 허망할 수가....첨부 사진과 그 설명을 보고선 아 이집트 미라 결핵 이야기인가 보다 하고 달라들었으나, 그 어디에도 그런 논급을 보이지 않는다.